老年患者感染耐碳青霉烯类肠杆菌的治疗

老年患者感染耐碳青霉烯类肠杆菌的治疗进展

耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE)是指符合下列任意一个条件的肠杆科细菌：(1)对至少1种碳青霉烯类抗生素(如厄他培南、多尼培南、亚胺培南、美罗培南)耐药；(2)能够产生碳青霉烯酶；(3)天然对亚胺培南不敏感的细菌，需参考除亚胺培南外的其他碳青霉烯类抗菌药物的最低抑菌浓度(MIC)后进行鉴定。

近年来，由于碳青霉烯类药物的广泛应用，碳青霉烯类耐药菌检出率不断上升。老年患者因常使用侵入性或植入性设备(如胃管、导尿管、中心静脉置管等)，且多病共存，耐药菌的定植率高；且老年人一旦发生感染，住院时间明显增加，死亡率增高，给患者家庭和社会带来了巨大的负担，也成为临床医生治疗的棘手之处。本文对老年患者感染碳青霉烯类肠杆菌的防治进展及策略进行综述，旨在为临床提供参考。

一、老年患者感染耐碳青霉烯肠杆菌的流行特点

CRE在国内已广泛流行，我国细菌耐药性监测网(CHINET)2017年总结报告显示，肠杆菌如肺炎克雷伯菌等对碳青霉烯类抗生素的耐药性均较2016年同比升高，上海、河南等地肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类药物的比例更是达25%以上。

1．CRE感染的老年患者比重大：

各地多中心回顾性分析数据显示，CRE感染患者平均年龄偏大，且老年患者比例较大。Pang等^[1]进行的一项多中心研究结果显示，CRE感染患者的平均年龄为56岁，其中院内感染与呼吸机相关性肺炎患者的平均年龄分别为72.9岁、60.4岁。王詝和孙珊^[2]对4 694例CRE感染患者进行回顾性分析，结果显示，老年患者CRE分离率(3.9%)高于成人(3.1%)和儿童(1.6%)。Iacchini等^[3]对7 632例CRE患者进行多中心研究，结果显示，70.9%的CRE感染患者年龄超过60岁，且CRE导致的脓毒血症随增龄而发病率增加，可能与老年患者基础疾病多、免疫力低下、抗生素的过量使用有关。

2．社区发生CRE感染的老年患者比例升高：

之前的研究显示，社区人群发生耐碳青霉烯类肠杆菌感染的比例较少^[4]。但最近Kelly等^[5]分析1993—2016年社区人群感染耐碳青霉烯类肠杆菌的361篇研究，其中亚洲报告的社区相关性CRE患者比例普遍较高，这可能由于质粒耐药性传播有关。Dubendris等^[6]对美国北卡罗来纳州公共卫生局收录的2017年社区内爆发增长的CRE病例进行分析结果显示，社区平均每月可以诊断6.4例新发CRE感染患者，比之前21个月的平均水平升高2.6例/月，且患者的平均年龄为67岁。另有研究显示，急诊接诊的社区发生耐碳青霉烯类肠杆菌患者增多，社区人群CRE定植率有所升高，患者平均年龄达57岁，中位年龄为60岁，社区发生CRE感染的老年患者增多^[7]。老年患者是社区爆发CRE感染的主要定植者，CRE的社区定植以及CRE流行对老年人社区公共卫生带来了严峻的挑战。

3．老年患者住院感染CRE形势日渐险峻：

临床科室中的大部分病房均可出现CRE感染患者，但以外科病房与重症监护病房(ICU)患者CRE感染的发病率最高^[1]。在CRE高发的临床科室中，老年人占有相当一部分比重。Zhang等^[8]对中国25家三级甲等医院的住院患者进行CRE监测结果显示，住院患者发生CRE感染的比例为4.0/10 000，远高于美国(2.93/10 000)与欧洲(1.3/10 000)，其中>65岁的老年患者占45.8%。我国老年CRE患者比重大，住院患者CRE感染率高，CRE的防治形势日益险峻。

二、老年患者感染耐碳青霉烯肠杆菌的预防策略

1．个体化主动筛查：

主动筛查是指对虽无CRE感染但符合某些预定标准的人群进行筛查，这种形式的CRE筛查在许多国家和机构已作为对入院具有高CRE感染风险的患者进行的一项筛查措施^[9]。美国疾病控制中心(CDC)建议对以下人群进行筛查：(1)入院患者；(2)高风险患者(从急诊医疗机构转入的患者或在CRE流行地区接受过治疗的患者)；(3)高风险科室如ICU的患者。但对所有入院患者进行筛查会导致费用增高，而个体化的主动筛查可以进一步降低筛查费用及控制CRE的感染率。老年患者作为医院的特殊群体是CRE主动筛查的目标人群。Li等^[10]的一项研究将需个体化筛查的高危患者定义为具有以下特征之一的患者：年龄>65岁，从其他卫生机构转入，住院时间>7 d，在入住ICU前2周内使用碳青霉烯类抗生素、第3代、第4代头孢菌素或喹诺酮类药物>3 d，运用血制品，入住ICU前1个月内接受过超过1周的免疫治疗；在对5 416例符合上述条件的患者进行主动筛查后结果显示，对高风险患者进行个体化主动筛查可降低感染率。

依据文献，对CRE感染患者的风险评估进行总结，其中高危患者为^[9]：

(1)与院内新发生的CRE感染患者有接触史，须根据接触程度、暴露时间、是否共有医护人员来逐例确定应接受筛查的接触者名单，在高危病房如ICU和移植病房，整个病区的患者均应进行筛查；

(2)从已知或疑似CRE流行的另一医疗机构转入的患者，或最近几个月在此医疗机构中接受治疗的患者，需确定最近住院的确切时间；

(3)患者所在病区CRE感染和/或流行率高；

(4)在急诊后治疗医院(post-acute-care hospital，PACH)或其他长期护理机构(long-term care facility，LTCF)长期住院的患者(决定于这些机构已知的CRE流行率)；

中危患者为^[11]：

(1)反复尿路感染的患者；

(2)曾在社区接受广谱抗生素治疗的患者；

(3)老年人；

(4)有如糖尿病等基础疾病的患者；

(5)频繁住院的患者。

2．筛查的频率：

各国及机构均推荐入院时尽早进行第一步筛查，其后可根据风险评估因素如患者的病种类别、患者年龄、潜在的并发症、是否有侵入性操作的应用、近期是否使用抗生素、微生物测试是否出现假阴性以及最近1次出现阳性的间隔时间来确定筛查的频率，一般推荐为每周1次或每2周1次^[12]。

3．筛查方法：

美国CDC推荐采用直肠拭子或肛周拭子对患者肠道定植的CRE进行筛查。该方法利用临床实验室现有的材料与设备即可展开CRE的主动筛查，对操作人员技术要求低，但操作繁琐、耗时长(需4 d左右)，且仅能筛查乳糖发酵的肠杆菌科细菌如肺炎克雷伯菌与大肠埃希菌；此外，一些对碳青霉烯类耐药的非发酵菌如果在麦康凯平板上大量生长时，有可能掩盖平板上生长的CRE，从而影响结果的判断。虽然肛周或直肠拭子被认为是最佳方法，也相对简便易操作，但对于高危患者，临床医师也可对怀疑CRE可能定植感染的部位(如伤口引流液、腹股沟或腋下拭子)进行主动筛查。

对于筛查阳性的定植患者，世界卫生组织(WHO)指出应采取以下5项核心措施进行接触的预防^[13]：适当地安置患者、使用手套和隔离衣等个人防护用品、限制转运、使用一次性或专人专用的诊疗用品、确定病房环境清洁和消毒的优先顺序。目前暂无合适的方法进行CRE的去定植，美国CDC指出对于筛查阳性患者需接触预防至复查阴性为止。

三、CRE感染治疗的策略

1．多药联合策略：

随着一些新型抗生素如头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-瓦博巴坦的出现，以及替加环素、多黏菌素、磷霉素等旧抗生素的新应用，CRE感染的治疗有了更多的选择^[14]。然而临床上使用单药治疗CRE感染的效果有限，且易发生肝肾毒不良反应、增加死亡率和产生耐药。2010年美国食品药品监督管理局(FDA)对替加环素发布了黑匣子警告(black box warning)，在13项3期和4期替加环素单药治疗试验的荟萃分析中观察到患者的死亡率增加^[15]。陈爱凤等^[16]对替加环素单药或联合用药治疗21例CRE感染患者(平均年龄75岁、仅2例患者年龄<60岁)的效果进行回顾性分析，结果显示，替加环素单药有效率为33.3%；与其他抗菌药物联合治疗有效率为75.0%，治疗效果明显优于替加环素单药治疗(P<0.05)，总临床有效率为52.4%。多黏菌素虽早已运用于CRE的临床治疗，然而由于其具有肾脏毒性和神经毒性，在第3届国际多黏菌素会议上已将其退居为治疗CRE的第二线药物^[17]。与多黏菌素相比，头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染虽较少发生急性肾损伤，且可以明显降低患者的病死亡、缩短住院时长，但需注意的是，使用头孢他啶-阿维巴坦易导致细菌耐药。另一方面，Cprek和Gallagher^[18]用含厄他培南的双碳青霉烯类抗生素治疗(ECDCT)方案治疗耐碳青霉烯的肺炎克雷伯链球菌感染，结果显示，18例患者中有7例患者治愈。Ku等^[19]对多黏菌素E、磷霉素、替加环素相互组合的协同作用进行分析结果显示，联合使用多黏菌素E和替加环素治疗产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌，特别是对耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌具有最强的协同作用。

联合用药可以降低病死率，但对大多数联合用药方案来说，最佳治疗剂量尚不明确^[20]，且联合用药治疗易导致碳青霉烯类敏感细菌感染的发生^[21]，几种常用治疗CRE感染的联合用药方案包括：(1)以替加环素为基础，联合氨基糖苷类抗生素、或碳青霉烯类抗生素、或磷霉素、或多黏菌素，该方案的优点为对各种CRE敏感、患者病死率低，缺点为机制不明、最佳剂量不明、药代动力学差、不良反应随剂量增加而增加、第三代头孢菌素会诱导耐药及诱导其他碳青霉烯类敏感菌感染；(2)以多黏菌素为基础，联合碳青霉烯类抗生素、或替加环素、或磷霉素；(3)其他联合用药方案包括磷霉素+氨基糖苷类抗生素、单酰胺抗生素+氨基糖苷类抗生素、替加环素+多黏菌素+碳青霉烯类抗生素。

对于不同耐药基因的CRE，联合方案可能会有较大差异的协同疗效，不同耐药基因可选择不同的联合治疗方案，见表1。

2．粪便菌群移植：

近年来，粪便菌群移植(fecal microbiota transplantation，FMT)被广泛运用于治疗难治性艰难梭菌感染^[22]。老年人因肠道免疫系统中性粒细胞与巨噬细胞吞噬活性下降、抗原提呈能力减弱，B细胞多样性减少，T细胞亚群比例改变等以致肠道免疫功能减退，从而使肠道微生物菌群紊乱^[23]。FMT对CRE的定植可能有效，Dinh等^[24]对17例耐碳青霉烯肠杆菌或耐万古霉素患者进行了FMT，结果显示，1周后3/8的CRE组患者CRE定植被清除，2周后4/8的CRE组患者CRE定植被清除。Saidani等^[25]以5 d抗生素治疗(多黏菌素与氨基糖苷类抗生素联合)后灌肠行粪便菌群移植的方案对10例CRE感染的住院患者进行治疗，结果显示，8/10的患者14 d后CRE定植得以清除。

粪便移植的流程包括：供应者的选择、粪便的处理、粪便移植途径的选择。欧洲FMT共识提出对供应者的选择需符合以下条件：无不良生活习惯、年龄<60岁、无影响胃肠微生物的药物服用史、无传染病史、近12个月无血制品输入史、无胃肠道慢性疾病史^[26]。另一方面粪便处理的各个步骤均可能影响粪便移植的质量，其中包括粪便的准备工作(无氧条件或是有氧条件)、采用的粪便类型(冰冻或新鲜粪便)、是否有足够的细菌量。欧洲关于粪便微生物移植临床实践的共识会议指出在粪便复杂的处理工作中，需要注意的两个基本步骤是：(1)确保最短的处理时间来维持厌氧细菌的活力；(2)使用足够数量的厌氧细菌(粪便材料至少30 g)^[26]。对于粪便移植的途径，传统的是通过鼻胃管、内镜或是灌肠，可能造成穿孔、出血等不良反应^[27]，而使用胶囊能减少粪便移植菌群被胃酸消化、不易穿孔，且更为美观，患者更易接受^[28]。虽然粪便菌群移植可能对清除CRE定植有效，但其机制与不良事件发生(如腹泻、再发难治性感染、死亡等)缺乏足够的临床证据，有待进一步研究。

四、展望

近几年，各个国家都在开展有关CRE治疗和防控的研究。但在国内，对于老年人这一特殊群体的相关研究还较少。老年人具有免疫力低、基础疾病多、器官功能差等特点，老年CRE患者的流行病学特点、防控特点与治疗策略均与普通人群有差异，因此有必要投入更多的精力开展老年人CRE感染的研究，为临床提供指导依据。

引用: 林佳宁, 陈琼. 老年患者感染耐碳青霉烯类肠杆菌的治疗进展 [J] . 中华老年医学杂志, 2021, 40(11) : 1468-1472.

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